14歲中學生找到有望治療新冠的藥物，獲得科研競賽大獎

根據(jù)約翰霍普金斯大學的最新統(tǒng)計，目前全球新冠肺炎感染人數(shù)超過4100萬。因為種種原因，新冠現(xiàn)在成了美國第三大致死因素，僅次于心臟病和癌癥。疫苗和療法的研發(fā)已經(jīng)成為當務之急。

可是，現(xiàn)在還沒有出現(xiàn)針對新冠的有效療法。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）在今年10月披露的 Solidarity 全球性大型臨床試驗報告，羥氯喹、HIV藥物洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋+瑞德西韋以及洛匹那韋/利托那韋+β干擾素對治療新冠肺炎基本無效。

就在這樣的背景下，最近一位14歲的中學生找到了有望對付新冠的特殊分子，并贏得了一項科學大獎。

這個14歲的少女叫做 Anika Chebrolu，她來自德州，她的科學項目獲得了探索頻道和3M聯(lián)辦的青年科學家挑戰(zhàn)（3M Young Scientist Challenge），并贏取了2.5萬美金的獎金。她的項目也在社交媒體上引起了熱議，獲得了包括CNN 在內(nèi)的眾多媒體的報道。

她獲獎后，印度駐美大使館還專門發(fā)推祝賀。

Anika 的這項研究緣起于中學時學校的一個科學作業(yè)。當時，在查詢關(guān)于1918年的西班牙流感的資料時，她了解到西班牙流感病毒感染了全球約三分之一的人口，也就是5億人。這個數(shù)字令她感到十分震驚。

1918年美國堪薩斯州萊利堡的臨時醫(yī)院。圖片來源：Associated Press

在進一步的檢索后她得知，即使有了先進的醫(yī)療手段，美國目前每年依然有6萬人死于流感。而她自己也曾患上流感，這些經(jīng)歷促使她尋找能夠打敗流感的藥物。Anika 在8年級（相當于我國初二）的時候向大賽組委會遞交了自己的項目，并最終找到了一個潛在的藥物分子。而在今年初的新冠流行開始后，她把研究課題轉(zhuǎn)向了新冠病毒。

不過，她并沒有鉆入實驗室，而是采用了 in silico 的研究方法。

這種方法和過去的生物醫(yī)學研究不同。對醫(yī)學研究有所了解的人知道，在活體內(nèi)研究叫做 in vivo，在玻璃試管里研究叫做 in vitro。而 in silico 是指在硅芯片里做研究，也就是借助計算機進行研究的意思。

簡單來說，這個方法就是通過計算機的輔助，從數(shù)萬待選的分子中找到能和病毒結(jié)合的分子。

因為發(fā)現(xiàn)了 DNA 的結(jié)構(gòu)而獲得諾獎的克里克曾說："If you want to understand function, study structure."（想要知道分子功能，就要去研究它的結(jié)構(gòu)。）

要知道一個藥物有沒有用，其實就要看它是否能和生物分子發(fā)生作用。就像正確的鑰匙能插入鎖里一樣，如果一種藥物分子有用，它就可以和生物分子緊密結(jié)合在一起，這就叫做分子對接（molecular docking）。

分子對接：受體（左）和配體（中）結(jié)合（右）

就拿新冠病毒（SARS-CoV-2）來說，新冠病毒表面有一種刺突蛋白，刺突蛋白是新冠病毒入侵人體細胞的武器。

新冠病毒表面的刺突蛋白S protein

如果能用什么藥物分子鎖住這個武器，和它發(fā)生分子對接，那么新冠病毒就無法進入人體細胞，它的感染能力就會下降。Anika 的目標就是找到一個能夠和新冠病毒刺突蛋白結(jié)合的分子，使其無法感染人體細胞。

確實，以前人類在尋找藥物的時候是通過大量的實驗，費時費力。但是現(xiàn)在利用性能強大的計算機，科學家們可以在電腦前研究分子對接，試錯過程就得到了極大的簡化。

那么，怎樣用計算機找到能和新冠病毒對接的藥物呢？

這主要是看藥物和新冠病毒表面刺突蛋白的親和力。

一般來說，藥物和生物分子之間是否能形成分子對接是用結(jié)合親和力來表示的。結(jié)合親和力可以用熱力學中的自由能來計算，計算公式放在這里大家感受一下：

結(jié)合親和力和氣體常數(shù)R、絕對溫度T有關(guān)。

在化學上，自由能越低，反應就越有可能發(fā)生。也就是說，結(jié)合自由能越低，鑰匙和鎖就越容易卡在一起，藥物就越有效。

一般來說藥物的結(jié)合親和力在-8.28 kcal/mol 到-12.43 kcal/mol之間。顯然，結(jié)合親和力靠近左區(qū)間的藥物是很理想的。

篩選藥物，就是要找到結(jié)合親和力靠近左區(qū)間的分子。不過，結(jié)合親和力的計算過程相當復雜。

就這么說吧，在微觀上，分子之間的作用力有范德華力、庫侖力、π–π 作用（兩個碳環(huán)原子團間的作用），陽離子–π 作用（一個碳環(huán)和一個陽離子之間的作用），以及熵的變化等。這個列表并不完整，但是通過列表中項目的數(shù)量你可以知道分子之間的相互作用是多么繁復了。

壁虎爬墻是因為范德華力 圖片來源：stanford university

因為這些復雜的作用力，生物分子和藥物分子并不會像鎖和鑰匙那樣緊密地卡在一起不再相對移動，而會不停地變換體位。所以在計算結(jié)合親和力時，就要考慮兩個分子的各種不同體位（構(gòu)型），計算量很大，這也是為什么 Anika 采用的 in silico 是一種依賴計算能力的新的研究方法。

當然，藥物不僅要有較好的結(jié)合親和力，還要對人體無毒。我們來看看 Anika 具體是怎么篩選的。

首先，要找到新冠病毒刺突蛋白上最容易結(jié)合的位點。為此，Anika 從專門收錄蛋白質(zhì)及核酸的三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫 (Protein Data Bank)中，找到了最適合的位點。

分子對接示意圖

接下來，她從一個包含6.98億個分子的數(shù)據(jù)庫中進行海選，構(gòu)造所有備選藥物分子的三維圖像，然后篩選出其中具有藥用潛能的分子。

怎么找到有藥用潛能的分子呢？Anika 采用了里賓斯基五規(guī)則（Lipinski’s rule of 5）。

里賓斯基五規(guī)則是輝瑞的化學家 Christopher A Lipinski 在1997年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，包括分子量小于500道爾頓等。這五條規(guī)則能確保藥物具有良好吸收性和生物利用度。

Anika 用里賓斯基五規(guī)則篩出來的分子還有成千上萬個�，F(xiàn)在，就要研究這些分子和新冠病毒刺突蛋白的分子對接情況了。

在這一步，Anika 采用的工具是 CLC drug discovery workbench 軟件。這是一個可視化的軟件，用這個軟件可以找到藥物和生物分子結(jié)合的位點，也可以針對某個位點，對不同分子的結(jié)合親和力進行分析。通過這一步的篩選，候選名單越來越短了。

CLC drug discovery workbench 軟件可以對結(jié)合位點進行可視化分析。

接下來，要對這些具有良好結(jié)合親和力的藥物分子進行 ADMET 分析。

ADMET是Absorption（吸收）、Distribution（分布）、Metabolism（代謝）、Excretion （排出）和 Toxicity（毒性）這幾個單詞的縮寫。也就是說，這一步是分析候選藥物的人體吸收情況和毒性。

能通過這一步檢驗的分子就更少了。在最后階段要做的是計算進入“決賽”階段的候選分子的結(jié)合自由能。

最終，Anika 找到了一個結(jié)合自由能很低，而且通過了上述層層考驗的分子（它是(5E)-1-(3-fluorophenyl)-2-sulfanylidene-5-[(thiophen-2-yl)methylidene]-1,3-diazinane-4,6-dione）。

這個可以和新冠病毒表面的刺突蛋白結(jié)合的分子有望成為治療新冠的潛在藥物。

關(guān)于自己的研究，Anika 顯得很謙虛：“我的工作是滄海一粟，但是也算做了貢獻。”

當然，Anika 并不是單打獨斗，她得到了3M的材料化學家 Mahfuza Ali 的指導。除了 Anika，Ali 還帶其他6位中學生的科研課題。Anika 說：“在花了這么多時間研究病毒、流行病和藥物研發(fā)以后，一想到我正在經(jīng)歷現(xiàn)實的流行病感覺就很奇妙。”

你可能想知道這個少女是如何走上了科研道路的。其實，Anika 的爺爺是一位化學教授，他從小鼓勵 Anika 了解理科知識，比如讓她學習元素周期表。因此 Anika 逐漸愛上了科學。

Anika 并不是書呆，她的課余生活也很豐富，她一直在學習印度傳統(tǒng)婆羅多舞還有中國畫。Anika 希望未來能成為一個醫(yī)學研究者，她想要和科學家們一起工作，進一步推進自己的科研項目，找到治療新冠的療法。希望她能夢想成真。

沒有發(fā)論文的壓力，做出成果有獎金還能成為網(wǎng)紅，做科研果然還是要回中學啊。