國(guó)內(nèi)糞菌移植第一人：有人質(zhì)疑糞便能治病，有人說(shuō)它是萬(wàn)金油

 把健康供體的糞菌移植到患者的腸道內(nèi)，以改善其失調(diào)的微生態(tài)，是糞菌移植的醫(yī)學(xué)原理。美國(guó)最早在1958年就有糞水灌腸治療的醫(yī)學(xué)記載，但更早的文獻(xiàn)，出自1700年前葛洪的《肘后備急方》。

2012年前后，糞菌移植在美國(guó)開(kāi)始廣泛運(yùn)用于臨床。也是這一時(shí)期，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的張發(fā)明博士在美國(guó)做訪問(wèn)學(xué)者，意外接觸到糞菌移植且產(chǎn)生濃厚興趣。回國(guó)后，他很快開(kāi)始了自己的研究，并把這項(xiàng)技術(shù)帶到世界領(lǐng)先水平。

目前，中國(guó)至少已實(shí)施8000多例糞菌移植手術(shù)，很多“疑難雜癥”得到了有效治療。但調(diào)查顯示，依然有50%的一年級(jí)醫(yī)學(xué)研究生尚未聽(tīng)說(shuō)過(guò)糞菌移植。

↑↑張發(fā)明（右）與西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的同行交流

多年過(guò)來(lái)，張發(fā)明不得不面臨一直未能破解的偏見(jiàn)和誤解。剛開(kāi)始，有人質(zhì)疑糞便也能治病？現(xiàn)在，又有人覺(jué)得糞菌移植是“萬(wàn)金油”，啥病都能治，腸道感染、糖尿病、癲癇、腫瘤……

張發(fā)明更害怕“萬(wàn)金油”一說(shuō)。他說(shuō)，美國(guó)最近剛剛發(fā)生的一起糞菌移植導(dǎo)致的死亡案例，已經(jīng)引起業(yè)界和公眾的恐慌，我們需要厘清認(rèn)識(shí)。

↑張發(fā)明（中）和他的研發(fā)團(tuán)隊(duì)

死亡案例

美國(guó)發(fā)生3起患者因糞菌移植導(dǎo)致死亡

這是公開(kāi)報(bào)道的美國(guó)第三例與糞菌移植相關(guān)的患者死亡，但這一次，關(guān)注度遠(yuǎn)超從前。

原因在于，之前兩例患者死亡，是手術(shù)操作過(guò)程中引發(fā)，由于術(shù)中誤吸導(dǎo)致死亡。而這一次，是微生物導(dǎo)致的死亡。“這跟前兩例有本質(zhì)上的差別。”作為中國(guó)現(xiàn)代糞菌移植第一人，張發(fā)明隨時(shí)都關(guān)注著整個(gè)行業(yè)的動(dòng)向。

2012年，張發(fā)明在美國(guó)做訪問(wèn)學(xué)者，在一個(gè)小組會(huì)議上，他邊吃披薩邊聽(tīng)一位醫(yī)生做關(guān)于人糞治病的報(bào)告，雖然當(dāng)時(shí)覺(jué)得有些不適，但還是被這個(gè)全新的課題所吸引。張發(fā)明說(shuō)，自己當(dāng)時(shí)在約翰霍普金斯醫(yī)院研修內(nèi)鏡技術(shù)領(lǐng)域，指導(dǎo)老師就是經(jīng)內(nèi)鏡自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)概念的提出者Kalloo教授，是內(nèi)鏡技術(shù)領(lǐng)域的國(guó)際權(quán)威。但他還是執(zhí)意放棄了這個(gè)“高大上”的方向，改攻很多人“嗤之以鼻”的糞菌移植。

回國(guó)后，張發(fā)明潛心研究，用全新的方法做了第一例具有現(xiàn)代技術(shù)意義的糞菌移植治療，牽頭研發(fā)了世界上第一臺(tái)用于糞菌分離的智能機(jī)器，建立實(shí)驗(yàn)室，中華糞菌庫(kù)，做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并積極推廣這項(xiàng)技術(shù)。

越來(lái)越多的醫(yī)院和醫(yī)生參與其中，糞菌移植一下子成為了熱門(mén)課題。據(jù)他統(tǒng)計(jì)，全國(guó)至少已經(jīng)實(shí)施了8000多例糞菌移植手術(shù)，其中治療艱難梭菌感染90%以上有效，潰瘍性結(jié)腸炎70%以上有效，無(wú)一糞菌移植導(dǎo)致的死亡案例。

2019年6月中旬，一場(chǎng)微生態(tài)診療論壇在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱西南醫(yī)大附院）舉行，包括張發(fā)明在內(nèi)，中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)無(wú)菌動(dòng)物專委會(huì)主任魏泓、中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副院長(zhǎng)夏敏、熱心腸生物技術(shù)研究院創(chuàng)始人藍(lán)燦輝等專家應(yīng)邀參加，關(guān)于糞菌移植與人體微生態(tài)研究的現(xiàn)狀和未來(lái)，都有廣泛探討。

也是在會(huì)議舉行期間，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局披露了微生物導(dǎo)致死亡的案例。隨后在另一場(chǎng)針對(duì)醫(yī)務(wù)人員的直播講座上，張發(fā)明對(duì)這起案例做了介紹和分析。他說(shuō)，這起案例影響極大，業(yè)界將重新評(píng)估糞菌移植的安全性，并展開(kāi)新的研究方向。如今，美國(guó)政府已作出新規(guī)，所有臨床研究，在提供對(duì)供體的耐藥菌檢測(cè)報(bào)告前，一律暫停。

張發(fā)明表示，這件事雖然發(fā)生在美國(guó)，但國(guó)內(nèi)從業(yè)者要引以為鑒，舉一反三，在保持樂(lè)觀的態(tài)度時(shí)，更要理性認(rèn)識(shí)和應(yīng)用糞菌移植，這是保護(hù)其健康發(fā)展的關(guān)鍵。

↑呂沐瀚教授正在為患者做糞菌移植手術(shù)

曾經(jīng)尷尬

效果明顯，但面臨“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”窘境

今年5月，西南醫(yī)大附院糞菌移植中心正式建成投用，這是西南地區(qū)首個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植實(shí)驗(yàn)室。西南醫(yī)大附院內(nèi)科、消化內(nèi)科副主任呂沐瀚教授介紹，醫(yī)院目前已經(jīng)做了將近20例糞菌移植治療，90%以上患者顯示出良性效果。

主治醫(yī)師羅剛博士的一個(gè)病人，八年間反復(fù)拉肚子，遍地尋醫(yī)沒(méi)有治愈，最后也是抱著試一試的心態(tài)找來(lái)。目前，這名患者病情明顯好轉(zhuǎn)，正考慮個(gè)把月后做第二次糞菌移植。而效果最佳的是一名頑固性便秘患者，一次手術(shù)后就基本痊愈了，而在此前數(shù)年，該患者必須依靠服藥幫助排便。另有四例炎癥性腸病患者，也效果明顯。

“大部分患者都是久治不愈，尋醫(yī)而來(lái)。”呂沐瀚告訴紅星新聞，目前醫(yī)院接診的有合肥、西安、成都、攀枝花、宜賓等地患者。

呂沐瀚介紹，相對(duì)來(lái)說(shuō)，糞菌移植均用于疑難危重疾病。在治療時(shí)機(jī)上，往往基于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)判斷，另一方面，因?yàn)獒t(yī)院目前供體捐贈(zèng)的糞菌較少，“稀缺的醫(yī)療資源，需要用到更嚴(yán)重的病人身上。”

臨床數(shù)據(jù)證明，糞菌移植對(duì)一些疾病有明確療效，如艱難梭菌感染、便秘、放化療引起的腸炎、克羅恩病等。而癲癇、厭食癥、糖尿病等，也有不同程度效果，這些疾病都有一個(gè)內(nèi)在關(guān)聯(lián)，就是“菌群失調(diào)”。

但現(xiàn)實(shí)中，糞菌移植的治療選擇，有時(shí)候不得不面對(duì)“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”的窘境。呂沐瀚說(shuō)，因?yàn)椴∪说牟涣私猓瑢?duì)新技術(shù)的不信任，他們往往是其他辦法用完了，只是抱著試一試的心態(tài)前來(lái)。

羅剛就遇到過(guò)這樣的尷尬情況，一名腫瘤患者做完放療后，引發(fā)放射性腸炎，羅剛覺(jué)得可以嘗試糞菌移植治療，但對(duì)方耐著性子聽(tīng)完羅剛的介紹后，只認(rèn)為他是個(gè)騙子。

張發(fā)明對(duì)此并不意外，畢竟超過(guò)50%的一年級(jí)醫(yī)學(xué)研究生都還沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)糞菌移植，這個(gè)數(shù)據(jù)，是他剛剛做的一份問(wèn)卷調(diào)查得出的。

↑呂沐瀚教授正在為患者做糞菌移植手術(shù)

偏見(jiàn)誤解

被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)“萬(wàn)金油”，啥病都能治

剛開(kāi)始從事糞菌移植研究時(shí)，張發(fā)明耳邊充斥著各種懷疑的聲音。很多人認(rèn)為他的項(xiàng)目并不高級(jí)，“這是胡搞”……這些聲音不是來(lái)自普通大眾，而是醫(yī)療領(lǐng)域。有半年時(shí)間，張發(fā)明為了“耳根清凈”，拒絕參加任何學(xué)術(shù)活動(dòng)。

隨著臨床應(yīng)用的增多，學(xué)術(shù)論文的不斷出現(xiàn)，越來(lái)越多的人相信了糞菌移植的治療效果。但另一種聲音又逐漸出現(xiàn)，糞菌移植就是“萬(wàn)金油”，啥病都能治。

張發(fā)明對(duì)“萬(wàn)金油”一說(shuō)更為警惕，一方面，有應(yīng)用不合理的話外音。他告誡業(yè)界同行要理性、謹(jǐn)慎、克制。已經(jīng)有很多同行朋友告訴他，有不止一家公司變換花樣兜售“糞菌”，總的規(guī)律是價(jià)格昂貴，同時(shí)還表達(dá)對(duì)行業(yè)發(fā)展嚴(yán)重的擔(dān)憂。

張發(fā)明告訴記者，這樣的商業(yè)行為不新鮮，2013年5月以前，美國(guó)出現(xiàn)過(guò)熱炒明星糞便的現(xiàn)象，據(jù)說(shuō)一個(gè)體育明星，或者影視明星的一泡糞便，賣(mài)到數(shù)千美元。這是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局隨即對(duì)糞菌移植做出極其嚴(yán)格的管理，禁止任何商業(yè)銷售，要求只能是醫(yī)院用于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療，而且還必須提交很多審批材料。顯然，這影響了臨床救治，幾個(gè)月后政府又逐漸松綁。

人們懷疑“萬(wàn)金油”，另一方面，這是大眾認(rèn)識(shí)不到位，所謂的多種疾病能獲益于糞菌移植，是因?yàn)楸举|(zhì)上這些疾病的特定類型與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。“就好比青霉素，可以用于治療眼睛的感染，口腔的疾病，腹腔的疾病。”但人們不會(huì)懷疑青霉素“包治百病”，因?yàn)樗麄冊(cè)缇徒邮芰诉@樣一個(gè)事物。

張發(fā)明將這些現(xiàn)象歸結(jié)為醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題，他說(shuō)糞菌移植面臨的醫(yī)學(xué)倫理存在兩種現(xiàn)象，一是倫理的過(guò)度限制，一是倫理的過(guò)度放縱。

過(guò)度限制，是監(jiān)管和社會(huì)對(duì)新生的糞菌移植過(guò)于苛刻，拒絕或者限制使用，最終導(dǎo)致一些能挽救的生命不能挽救；過(guò)度放縱，指的是監(jiān)管缺位和環(huán)境亂象，大眾及從業(yè)人員往往過(guò)度使用，又或者是不嚴(yán)肅的調(diào)侃。

↑工作人員在環(huán)境很好的糞菌制備實(shí)驗(yàn)室

研究熱潮

業(yè)界形成普遍認(rèn)識(shí)，探索人體微生態(tài)系統(tǒng)

“跟你握手，現(xiàn)在應(yīng)該說(shuō)你們好。”藍(lán)燦輝打了個(gè)比方，人體與微生態(tài)系統(tǒng)，是你和你們的關(guān)系。藍(lán)燦輝主創(chuàng)《熱心腸日?qǐng)?bào)》，專門(mén)介紹腸道方面的疾病研究，關(guān)于糞菌移植，他已經(jīng)寫(xiě)過(guò)多篇科普文章。

他用亞馬孫河來(lái)比喻一個(gè)人的微生態(tài)系統(tǒng)，豐富而又有很多的未知。但宏觀的理論已經(jīng)明確，部分微生物遭到破壞，影響的可能就是整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)。

在目前的研究中，藍(lán)燦輝說(shuō)更多還處于相關(guān)性階段。比如我們知道腸道菌群的移植，對(duì)治療艱難梭菌、癲癇等疾病有良好效果，但我們還不知道是哪一部分微生物發(fā)揮了作用，如何發(fā)揮的作用。

西南醫(yī)大附院的微生態(tài)診療論壇上，魏泓教授介紹了目前實(shí)驗(yàn)室的研究方向，在無(wú)菌實(shí)驗(yàn)室里，把人體微生物移植到小鼠身上，以得出微生物與人體健康的因果關(guān)系。

不止于此，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、生物學(xué)領(lǐng)域?qū)＜艺�采用不同的研究方法，從�?shí)驗(yàn)室到臨床，搜集更多微生態(tài)方面數(shù)據(jù)，以求解這個(gè)寬廣而尚有很多未知的領(lǐng)域。藍(lán)燦輝統(tǒng)計(jì)了這一領(lǐng)域的研究熱度，2018年，全球頂級(jí)期刊發(fā)表了1.2萬(wàn)余篇微生物方面的論文。從2012年開(kāi)始，這個(gè)數(shù)據(jù)呈量級(jí)增長(zhǎng)，已經(jīng)趕上腫瘤研究的熱度。

張發(fā)明告訴紅星新聞，在科學(xué)主義至上的美國(guó)，“成分不清，機(jī)理不明，無(wú)法復(fù)制”的糞菌獲準(zhǔn)用于臨床治療，這可能是獨(dú)一無(wú)二的。

這樣的研究熱潮，基于業(yè)界已經(jīng)形成普遍認(rèn)識(shí)，探索人體微生態(tài)系統(tǒng)，是治療很多“疑難雜癥”的另一個(gè)全新途徑。

↑西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的糞菌移植供體招募

監(jiān)管定性

糞菌移植到底是醫(yī)療技術(shù)還是藥品？

西南醫(yī)大附院消化內(nèi)科主任鄧明明教授主持了醫(yī)院的糞菌移植項(xiàng)目，組建了自己的團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)建了標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室。

張發(fā)明給予了技術(shù)和數(shù)據(jù)方面的全力支持，他認(rèn)為，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、無(wú)交叉污染的標(biāo)準(zhǔn)配置，可以改變糞菌移植項(xiàng)目“不高級(jí)”的評(píng)價(jià)。

此前，鄧明明團(tuán)隊(duì)在招募供體的時(shí)候，把廣告牌立在了西南醫(yī)科大學(xué)的食堂門(mén)口。有人笑言，在食堂門(mén)口來(lái)宣傳糞便捐贈(zèng)，有些礙眼。但她堅(jiān)持認(rèn)為，這是一個(gè)嚴(yán)肅的醫(yī)學(xué)課題，只要做得專業(yè)，人們就能正確理解。

張發(fā)明介紹，全球?qū)�糞菌移植管理歸宿一直有爭(zhēng)議。美國(guó)把糞菌移植作為特殊研究性新藥來(lái)進(jìn)行管理，但因?yàn)榧S菌不可能實(shí)現(xiàn)絕對(duì)

的同質(zhì)化生產(chǎn)，所以

糞菌移植

本質(zhì)是一門(mén)醫(yī)療技術(shù)。在美國(guó)，醫(yī)生可以做糞菌移植，非營(yíng)利性的機(jī)構(gòu)可以賣(mài)，但是商業(yè)機(jī)構(gòu)不能賣(mài)。在中國(guó)，糞菌移植目前直接按醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理，由醫(yī)院醫(yī)生來(lái)實(shí)施。

上海市海上律師事務(wù)所律師劉曄是醫(yī)療界權(quán)威法律專家，他說(shuō)如何監(jiān)管，首先要明確糞菌移植到底是藥品還是醫(yī)療技術(shù)。如果按醫(yī)療技術(shù)管理，依據(jù)《臨床醫(yī)療技術(shù)管理辦法》，只要不是限制類技術(shù)，進(jìn)入臨床治療就比較簡(jiǎn)單，醫(yī)院備案，省級(jí)衛(wèi)生部門(mén)備案即可，但是只有醫(yī)生才可以做。

但如果按藥品進(jìn)行管理，就需要國(guó)家注冊(cè)，臨床研究、實(shí)驗(yàn)、測(cè)試，以及準(zhǔn)確的成分分析、藥理分析等。因此，把糞菌移植當(dāng)藥品管理，只有藥廠才能賣(mài)，就很難用于臨床。但隨著糞菌移植的發(fā)展，未來(lái)有可能按照藥品進(jìn)行管理，因?yàn)榧S菌涉及到標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)、分離，并具備治療效果等特性。

張發(fā)明一直向業(yè)界呼吁保持理性，合法開(kāi)展，穩(wěn)健發(fā)展，“就好像開(kāi)車，新手膽子大，老手才知道哪里有危險(xiǎn)。”他擔(dān)心一旦失控，監(jiān)管部門(mén)會(huì)“一刀切”式地收緊，這對(duì)行業(yè)的健康、長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展，是致命的打擊。

臨床共識(shí)

是另一個(gè)亟待解決的問(wèn)題

什么樣的病人選擇糞菌移植手術(shù)？如何確保手術(shù)質(zhì)量？呂沐瀚也坦言，除了明確有效的幾種疾病，其他一些疑難疾病需要醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷。

但每個(gè)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)有別，病人認(rèn)知有差異。張發(fā)明告訴紅星新聞，作為新技術(shù)，大家都在探索標(biāo)準(zhǔn)的判斷，這需要一個(gè)發(fā)展過(guò)程。

但在張發(fā)明這里，標(biāo)準(zhǔn)化的糞菌移植技術(shù)從一開(kāi)始就在不斷推進(jìn)，他呼吁有條件的醫(yī)院來(lái)建立標(biāo)準(zhǔn)化糞菌庫(kù)，并給出自己清晰的建議，希望他們能做到最好。

在設(shè)施、流程、實(shí)驗(yàn)室管理等方面，張發(fā)明也在不斷推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化。比如糞菌樣品保存兩年，供體也要追蹤評(píng)價(jià)十年，他說(shuō)這有助于保護(hù)從業(yè)人員、患者，也助于整個(gè)行業(yè)健康發(fā)展。

劉曄也表示，糞菌移植的醫(yī)療規(guī)范，應(yīng)該由領(lǐng)軍人物帶頭來(lái)做，權(quán)威專家共同參與，醫(yī)療方面很多技術(shù)，都是這樣形成的臨床共識(shí)。或者是專家編撰的通用教材，權(quán)威期刊發(fā)表的論文。

劉曄告訴紅星新聞，依據(jù)《醫(yī)療糾紛預(yù)防和處理?xiàng)l例》，臨床共識(shí)相當(dāng)于法律補(bǔ)充，比如糞菌移植出現(xiàn)了不良后果，有訴訟發(fā)生時(shí)，教科書(shū)、指南、專家共識(shí)便是判斷醫(yī)生是否有過(guò)錯(cuò)的參考。

美國(guó)最近的這起死亡案例，很多同行都給張發(fā)明發(fā)信息，詢問(wèn)下一步該怎么辦，張發(fā)明給出的回復(fù)是，自己做好才是提高安全性的根本措施。劉曄表示，這確實(shí)是一項(xiàng)醫(yī)療技術(shù)發(fā)展的必然要求，但一個(gè)病例不能說(shuō)明全部問(wèn)題，在醫(yī)療界，這樣的案例無(wú)法杜絕，就好比青霉素，因?yàn)檫^(guò)敏導(dǎo)致患者死亡也有發(fā)生。

劉曄說(shuō)，這是一個(gè)價(jià)值判斷的問(wèn)題，在治療過(guò)程中，是救人重要，還是避免風(fēng)險(xiǎn)重要。