專家:曾維根,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院普外科醫(yī)生
新冠病毒的疫情正在全球蔓延,關(guān)于病毒的起源,目前還沒有結(jié)論。近日,來自美國、英國、澳大利亞共6位頂尖科學(xué)家在權(quán)威的Nature Medicine期刊發(fā)文,指出了病毒的可能來源。
新冠病毒有三個不一樣的特點
通過對新型冠狀病毒進(jìn)行基因分析,并且與其他已知的冠狀病毒相比較,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了新冠病毒有三個顯著的特點。
1. 與ACE2受體的結(jié)合方式很獨特
與SARS冠狀病毒一樣,新型冠狀病毒也是與人類的ACE2受體結(jié)合,然后進(jìn)入到人類的細(xì)胞,引起感染?梢院唵卫斫鉃,病毒上面有鑰匙,可以打開我們?nèi)祟惣?xì)胞上的鎖,病毒開門之后,進(jìn)入人體細(xì)胞。
然而,分析SARS冠狀病毒和新冠病毒的受體結(jié)合域(RBD),我們發(fā)現(xiàn)這兩種病毒受體結(jié)合域的結(jié)構(gòu),很不一樣。受體結(jié)合域有6個氨基酸,與SARS的結(jié)合域相比較,新冠病毒有5個氨基酸是不一樣的。
也就是說,新冠病毒采取了不一樣的結(jié)合方式,進(jìn)入到人類的細(xì)胞,盡管是同一個鎖,新冠病毒的鑰匙與SRAS冠狀病毒的鑰匙,是不一樣的。
2. S蛋白上面有多堿基酶切位點
S蛋白也叫spike蛋白,是冠狀病毒表面突出的蛋白。新冠病毒的受體結(jié)合域也是在S蛋白上,S蛋白有兩個亞基,S1和S2.研究發(fā)現(xiàn)S蛋白的S1和S2亞基交界處有一個多堿基酶切位點(RRAR)。
這使得弗林和其他蛋白酶可以識別這個酶切位點,可以對S蛋白進(jìn)行切割,這可能會打開S蛋白的結(jié)構(gòu)。酶切位點的確切作用不知道,需要進(jìn)一步研究,但是在流感病毒也觀察到了類似的結(jié)構(gòu),酶切位點有可能會增加新冠病毒的致病力。
3. O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)
與其他冠狀病毒相比較,新冠病毒的S蛋白上面,還多了O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)。O-連接型聚糖結(jié)構(gòu),糖類可以與蛋白質(zhì)進(jìn)行連接。
O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)的具體作用未知,但是可以產(chǎn)生一個“粘蛋白樣結(jié)構(gòu)域”,以保護(hù)新冠病毒S蛋白上的某些潛在表位或關(guān)鍵氨基酸。
目前已知的是,一些病毒會利用粘蛋白樣結(jié)構(gòu)域作為免疫逃避的糖鏈屏障。也就是說,O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)可能會幫助新冠病毒提供保護(hù),免受免疫打擊。
請記住新冠病毒這三個不一樣的特點,對于推測病毒的起源,非常重要。
新冠病毒不是人工合成的兩個理由
新冠病毒,最可能來自于自然選擇,而不是人工合成,主要有兩個理由:
第一,獨特的受體結(jié)合方式
在前面我們說了,新冠病毒雖然也是通過ACE2進(jìn)入人體細(xì)胞,但是新冠病毒的受體結(jié)合域不同于SARS病毒,這種結(jié)合方式,是以前沒有出現(xiàn)過的,在計算機模型上面,這種結(jié)合方式是不太理想的。
換句話說,新冠病毒與ACE2的結(jié)合能力很強,但是結(jié)合方式是我們以前沒有見過的,如果是人工合成的病毒,我們不太可能采取這樣一種從來沒有出現(xiàn)過的結(jié)合方式,而是病毒自然突變的可能性大。
第二,未發(fā)現(xiàn)基因編輯的證據(jù)
如果新冠病毒是由人工合成的,我們進(jìn)行了基因操作,我們應(yīng)該看到對冠狀病毒使用了反向遺傳學(xué)系統(tǒng),但情況并非如此,因為遺傳數(shù)據(jù)顯示,新冠病毒并非源自任何以前使用過的病毒骨架。
根據(jù)這兩個最重要的證據(jù),科學(xué)家們推測,新冠病毒不是人工合成的,而是自然突變導(dǎo)致的,并且提示有兩種可能性。
新冠病毒的兩個可能起源
第一,在動物宿主中進(jìn)行自然選擇
新冠病毒先在動物之間傳播,在傳播的過程中發(fā)生了變異,獲得了新冠病毒所有的三個獨特的特點:與ACE2獨特的結(jié)合方式,獨特的受體結(jié)合域;多堿基酶切位點;O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)。
然而,目前還沒有找到這樣的動物宿主,盡管來自中華菊頭蝠的冠狀病毒RaTG13和新冠病毒在全基因組層面上有大約96%的相似性,但兩者的受體結(jié)合域有很大差異,這表明它可能無法有效地與人類ACE2結(jié)合。也就是說,蝙蝠中的冠狀病毒,不可能直接感染人類。
馬來穿山甲中發(fā)現(xiàn)一種冠狀病毒,與新冠病毒的受體結(jié)合域表現(xiàn)出高度相似,包括6個關(guān)鍵氨基酸是一致的,但是無論是穿山甲還是蝙蝠體內(nèi)的冠狀病毒,它們都沒有多堿基酶切位點。
也就是說,新冠病毒的中間宿主,我們可能還沒有找到,他可能是一種較高種群密度、并且ACE2基因類似于人類同源蛋白的生物,只有這樣,才能在不斷地傳代中,產(chǎn)生突變,獲得多堿基酶切位點。
如果真的是這樣,新冠病毒可能一直存在于自然界的某種動物中,即使我們此次戰(zhàn)勝了新冠病毒。那么,新冠病毒還有可能會卷土重來,因為我們還沒有找到這個中間宿主。
第二,在人與人之間傳播突變
還有一種可能,新冠病毒的祖先可能直接感染了人類。隨后在人與人之間傳播,在傳播的過程中,適應(yīng)人類,產(chǎn)生基因突變。
我們在穿山甲的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種冠狀病毒,擁有與新冠病毒一樣的受體結(jié)合域,從理論上來說,是可以感染人類的。
如果是這種情況,那么病毒首先在人類之間傳播,在這個過程中發(fā)生了突變,從而獲得了多堿基酶切位點這樣的特點。
一旦病毒獲得了這些適應(yīng),就將帶來疫情的暴發(fā),進(jìn)而產(chǎn)生足夠大且異常的肺炎病例群,醫(yī)療監(jiān)控系統(tǒng)被觸發(fā),并發(fā)現(xiàn)了病毒。
如果是這種情況,如果疫情能夠得到控制,新冠病毒的疫情不太可能再次爆發(fā),因為基因突變是隨機的,想要再次獲得這樣的突變,是有難度的。
新冠病毒或是實驗室?
有沒有可能是實驗室泄露的可能?很多實驗室都一直在培養(yǎng)冠狀病毒,進(jìn)行一些研究。
但是,在體外或者體內(nèi)培養(yǎng)的過程中,想要獲得新冠病毒的三個特征,是非?嚯y的,此前從未有過類似的報道。
從理論上來說,在體外培養(yǎng)的過程中,可能出現(xiàn)受體結(jié)合域突變,產(chǎn)生新冠病毒的受體結(jié)合域。但是,我們在穿山甲中發(fā)現(xiàn)了具有幾乎相同結(jié)合域的冠狀病毒,這為解釋新冠病毒是如何通過重組或突變獲得這些RBDs提供了一個更有力、更簡潔的解釋。
同時,多堿基酶切位點或O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)的存在也反對了基于實驗室培養(yǎng)的假設(shè)。因為只有在細(xì)胞培養(yǎng)物或動物中長時間傳播低致病性禽流感病毒的情況下,才能產(chǎn)生多堿基酶切位點。
此外,如果真的通過細(xì)胞培養(yǎng)或動物傳代產(chǎn)生新冠病毒,則需要事先分離具有非常高遺傳相似性的祖病毒,在具有人類同源ACE2受體的動物中大量傳代,但這些工作此前從未有報道。
同時獲得O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)的可能性也不大,因為這種突變通常表明免疫系統(tǒng)的參與,這在體外是不存在的。
綜合目前的研究結(jié)果,作者們認(rèn)為新冠病毒不是來自于人工合成,也不是實驗室泄露,而是來自大自然。