首例新冠危重癥患者全肺活檢病理報告：肺成了古銅色

 新冠肺炎病理目前仍有待深入研究。除華中科技大學(xué)劉良等人實施的遺體解剖之外，部分科研團(tuán)隊也在從組織活檢渠道獲取病理分析。中科院院士、國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任王福生教授率領(lǐng)的團(tuán)隊，武漢大學(xué)中南醫(yī)院肖書淵主任醫(yī)師團(tuán)隊此前也均發(fā)布相關(guān)病理發(fā)現(xiàn)。

●文內(nèi)有圖片可能引起不適 ●

當(dāng)?shù)貢r間3月2日，深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的研究團(tuán)隊在預(yù)印本網(wǎng)站Preprints更新發(fā)布了“新型冠狀病毒肺炎危重癥患者的臨床病理分析”（Clinical pathology of critical patient with novel coronavirus pneumonia (COVID-19)，最早于2月27日發(fā)布第一版），該研究尚未經(jīng)同行評議。

研究團(tuán)隊對1例進(jìn)行了肺移植手術(shù)的危重癥新冠肺炎患者的全肺進(jìn)行了活檢，通過HE染色、免疫組織化學(xué)染色和特殊染色(包括Masson染色、PAS染色和六胺銀染色)對其病理變化進(jìn)行了描述。全肺組織呈彌漫性充血或部分出血壞死。右肺右葉外緣明顯可見出血性壞死。肺切面有嚴(yán)重的充血和出血改變。

研究團(tuán)隊稱，他們首次描述了新冠肺炎危重癥患者的主要病理變化。該研究展示了危重癥患者的臨床病理活檢，這可能為深入了解該病的發(fā)病機(jī)制和嚴(yán)重程度提供了依據(jù)。

該論文通訊作者之一為深圳市第三人民醫(yī)院院長兼黨委書記、主任醫(yī)師劉磊教授。據(jù)醫(yī)院官網(wǎng)介紹，國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、深圳市第三人民醫(yī)院是深圳唯一收治新冠肺炎確診患者的定點(diǎn)醫(yī)院，也是除湖北省外，單中心收治新冠肺炎患者最多的醫(yī)院。此外，醫(yī)院擁有占地面積391平方米的P3實驗室，具有開展新冠病毒肺炎系列研究的臨床資源和研究綜合條件。

截至目前，關(guān)于流行病學(xué)和臨床特征的研究已不斷累積。多數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀，但小部分患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、感染性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。值得注意的是，目前來看，新冠肺炎的危重癥患者預(yù)后差，死亡率高。

研究中這例患者66歲，2020年1月4日從武漢返回深圳，并出現(xiàn)高熱和咳嗽癥狀。除8年高血壓病史外，無其他基礎(chǔ)疾病，心功能良好。胸部X線檢查可見左右肺亮度增高、多發(fā)陰影。該例患者被診斷為新冠肺炎（危重型）和嚴(yán)重ARDS，并發(fā)呼吸衰竭，行肺移植手術(shù)。

研究團(tuán)隊在P3實驗室對肺病理組織進(jìn)行了固定、脫水、石蠟包埋、組織切片、特殊組織化學(xué)染色等。

 

右肺（A、B）、左肺（C、D）大體形態(tài)，右肺邊緣明顯出血壞死。

結(jié)果顯示，該病例全肺表面呈古銅色，肉眼可見彌漫性充血，多為點(diǎn)狀出血，部分出血壞死。值得注意的是，出血壞死主要發(fā)生在肺右下葉、中葉和上葉的外邊緣。支氣管被粘液和出血滲出物覆蓋。肺切面有嚴(yán)重的充血和出血改變。

組織病理學(xué)表現(xiàn)為大量的肺間質(zhì)纖維化伴部分透明變性，肺出血性梗死。小血管增生，血管壁增厚，管腔狹窄閉塞。炎癥細(xì)胞間質(zhì)浸潤，包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和單核細(xì)胞。經(jīng)Masson染色證實肺間質(zhì)纖維化。未見其他細(xì)菌、真菌感染。

 

危重病人肺間質(zhì)組織病理活檢：A、大量肺間質(zhì)纖維化。B、肺間質(zhì)纖維化伴部分透明變性。C、Masson染色肺間質(zhì)纖維化。D、Masson染色間質(zhì)纖維化，肺泡上皮細(xì)胞脫屑。E、肺出血改變。F、肺出血性梗死。G、血管壁增厚，管腔狹窄。H、閉塞性脈管炎由炎性細(xì)胞包圍。I、間質(zhì)漿細(xì)胞浸潤（方框示意）。

可見肺泡炎伴肺泡上皮細(xì)胞(主要為II型)的萎縮、增殖、脫屑及鱗狀上皮化生的各種改變。其余肺泡顯示肺泡隔增厚，肺泡上皮細(xì)胞壞死、脫屑。此外，還觀察到大量纖維素樣滲出物、多核巨細(xì)胞和胞漿內(nèi)病毒包涵體。壞死性細(xì)支氣管炎表現(xiàn)為細(xì)支氣管壁壞死，管腔內(nèi)可見上皮細(xì)胞。

 

COVID-19肺泡改變活檢。A、壞死性細(xì)支氣管炎，腔內(nèi)可見壞死的支氣管上皮細(xì)胞。B、肺泡上皮細(xì)胞萎縮。C、細(xì)支氣管上皮細(xì)胞鱗狀上皮化生。D、肺泡細(xì)胞鱗狀上皮化生。E、肺泡隔增厚。F、肺泡上皮細(xì)胞壞死、脫屑。G、腔內(nèi)有炎性細(xì)胞和大量纖維素樣滲出物。H、多核巨細(xì)胞。I、肺泡上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)病毒包涵體（方框示意）。

免疫組織學(xué)結(jié)果顯示，CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD5和CD38等免疫細(xì)胞呈陽性。研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞的陽性表達(dá)主要集中在肺間質(zhì)和血管附近。此外，CD31、TTF1、CK5/6、CK7、CK19、SMA、F VIII和IV型膠原也呈陽性（部分?jǐn)?shù)據(jù)未顯示）。

 

危重癥COVID-19免疫組織學(xué)結(jié)果。連續(xù)組織切片顯示CD3 (A)、CD4 (B)、CD8 (C)、CD20 (D)、CD79a (E)、CD5 (F)、CD38 (G)、CK7 (H)、IV型膠原（I）陽性表達(dá)。

研究團(tuán)隊在討論環(huán)節(jié)指出，在SARS的肺病理學(xué)方面，此前有課題組發(fā)現(xiàn)了局部出血壞死、肺泡炎和支氣管炎、肺泡上皮細(xì)胞脫屑等肺部病變。實際上，在這項研究中，結(jié)果也顯示了肺泡水腫伴出血、細(xì)支氣管炎、肺泡炎伴上皮細(xì)胞炎性損傷等肺部損害。值得注意的是，在顯微鏡下研究團(tuán)隊觀察到大量的肺間質(zhì)纖維化、管壁增厚、管腔狹窄和閉塞發(fā)生較多。

研究團(tuán)隊推測，這些主要的改變可能導(dǎo)致危重病人出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸衰竭。

另一方面，目前大體觀察發(fā)現(xiàn)出血性壞死主要存在于右肺外緣。這一觀察提示以下兩點(diǎn)：第一，這可能是重癥患者死亡的主要原因之一；第二，COVID-19的主要病變可能首先起源于此。

另外，最近的研究也表明，新冠病毒與SARS-CoV具有相同的細(xì)胞進(jìn)入受體，即ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II）。一般情況下，ACE2蛋白在肺泡細(xì)胞、支氣管上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，因此與SARS-CoV-2感染結(jié)合ACE2會導(dǎo)致急性肺損傷和肺水腫。研究團(tuán)隊此次也觀察到大量肺水腫和出血，脫落支氣管和肺泡上皮細(xì)胞。

另一方面，細(xì)胞因子風(fēng)暴與過度免疫反應(yīng)和不受控制的促炎反應(yīng)有關(guān)，后者則會導(dǎo)致嚴(yán)重的器官疾病，包括肺損傷。目前幾個代表性的細(xì)胞因子已確定，包括IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10，這些均由包括CD8和CD4的各種免疫細(xì)胞產(chǎn)生和調(diào)節(jié)。

值得一提的是，研究團(tuán)隊觀察到淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤肺間質(zhì)，這些類型的炎癥細(xì)胞都經(jīng)免疫組織學(xué)方法證實。而如前所述，肺間質(zhì)大量纖維化、管腔狹窄等病理改變發(fā)生在該病例的肺部，研究團(tuán)隊認(rèn)為，這些結(jié)果可以解釋為什么危重病人有急性肺功能障礙。